Нет доказательств, нет проблем: более пристальный взгляд на одобрение адуканумаба
By: Date: Categories: Медицина


Болезнь Альцгеймера поражает миллионы людей, и эффективных методов лечения не существует. Надежда – это не лекарство, но, похоже, это стало причиной недавнего решения FDA по адуканумабу.

В обмен на финансовые затраты и риск побочных эффектов мы ожидаем, что рецептурные препараты сделают что-нибудь полезное. Это может снизить вероятность смерти, устранить инфекцию или каким-то образом улучшить качество нашей жизни. Но следует понимать ожидаемые выгоды, и они должны быть значимый. В зависимости от состояния, которое лечится, измерение «клинически значимых» конечных точек может занять много времени и быть трудным, но это единственный способ определить, действительно ли лекарство приносит реальную пользу – или нет.

Иногда исследователи предпочитают измерять «суррогаты», а не клинически значимые конечные точки. Суррогаты сами по себе не имеют клинического значения и не имеют отношения к пациентам, но предполагается, что они являются заместителем или заменителем настоящего. Хотя некоторые суррогаты являются хорошими предикторами соответствующих конечных точек, некоторые со временем оказались бесполезными. Поучительная история исходит из Испытание подавления сердечной аритмии которые изучали препараты, которые хорошо справлялись с улучшением суррогатного маркера (преждевременное сердцебиение), но в конечном итоге было обнаружено, что они увеличивают риск смерти, а не снижают его. Другой пример может быть лекарства от рака которые улучшают суррогат, такой как «выживаемость без прогрессирования», то есть время до повторного появления рака на основе визуализации или лабораторных измерений, но впоследствии обнаруживается, что они не влияют на дату фактической смерти (общую выживаемость). То есть они улучшили суррогат, но не показатель, который имеет отношение к онкологическим больным. Основная причина измерения суррогатов – удобство. Если вы изучаете лекарство или другое вмешательство, когда для появления соответствующей конечной точки могут потребоваться годы, суррогат, если он хорошо коррелирует, может сократить время, необходимое для завершения клинического исследования. Но это рискованно.

Учитывая смешанную историю с суррогатными матерями, среди научно обоснованных специалистов здравоохранения существует огромное колебание принимать суррогатные маркеры как актуальные, когда не было доказано, что эти меры сами по себе коррелируют с конечными точками, которые действительно значимы для пациентов и их семей. Следует ли регулирующим органам, таким как FDA, принимать суррогаты в клинических испытаниях в качестве доказательства эффективности, является предметом разногласий и дискуссий. Регулирующие органы должны уравновесить то, что может быть многообещающим предварительным доказательством и потенциальную пользу лекарственного средства, с возможностью того, что лекарство действительно неэффективно или даже вредно.

Все это дает определенный контекст для реакции на одобрение FDA на этой неделе адуканумаба, первого за десятилетия препарата, одобренного для лечения болезни Альцгеймера. Адуканумаб потерпел неудачу в клинических испытаниях – пока он был допущен к продаже. Почему?

Проблема болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) – неврологическое заболевание, которое является наиболее частой причиной деменции. БА, как правило, является заболеванием пожилых людей, которое обычно сначала проявляется как нарушение памяти (особенно в связи с недавними событиями) и прогрессирует, включая более серьезные нарушения, включая неспособность решать проблемы и нарушение суждения. Со временем AD может включать психиатрические и другие поведенческие симптомы. Прогрессирующее заболевание неизбежно, но скорость спада может варьироваться от нескольких лет до десятилетий. AD является обычным явлением и влияет на примерно 6 миллионов американцев, причем ожидается, что эта распространенность будет увеличиваться в зависимости от демографических тенденций.

Как развивается AD, неизвестно, но оно вызывает деструктивные, прогрессирующие и необратимые изменения в головном мозге. Общей чертой AD является накопление белка, называемого «бета-амилоид», в виде бляшек, которые, как считается, мешают передаче сигналов и в конечном итоге вызывают гибель клеток. Другая особенность называется «тау-клубками», когда волокна тау-белка скручиваются и разрушаются, что также считается причиной гибели клеток.

Несмотря на десятилетия исследований, был достигнут незначительный прогресс в разработке лекарств или методов лечения, которые могут улучшить симптомы или замедлить прогрессирование заболевания. Класс препаратов, называемых ингибиторами холинэстеразы, дает умеренное улучшение при некоторых симптомах заболевания, но не влияет на его прогрессирующий характер. Мемантин, еще один препарат, действует иначе, чем ингибиторы холинэстеразы, и может дать некоторую пользу при умеренной БА. Однако не существует лечения, которое, как было показано, оказало бы какое-либо значимое влияние на само заболевание.

Невыразительная история адуканумаба

Более двадцати лет исследователи занимались лечением бета-амилоида после испытания на мышах показали многообещающие результаты. Однако ни одно лечение не показало положительного эффекта в клинических испытаниях фазы 3. Biogen уже много лет изучает адуканумаб, антитело, нацеленное на бета-амилоид. Два крупных клинических испытания фазы 3, названные ENGAGE и EMERGE, были проведены для оценки эффективности препарата у пациентов с легкой формой БА. Это были 18-месячные испытания, в которых измерялось влияние адуканумаба на раннюю стадию БА. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 к низкой дозе адуканумаба, высокой дозе адуканумаба или плацебо, и препарат вводился в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели. Первичной конечной точкой был тест суммы квадратов шкалы оценки клинической деменции (CDR-SB), который может оценить тяжесть деменции Альцгеймера. В марте 2019 года и ENGAGE, и EMERGE были прекращены после того, как независимая комиссия по мониторингу безопасности данных пришла к выводу, что испытания вряд ли достигнут своей основной конечной точки. Это, на языке клинических исследований, они были сняты с производства «по бесполезности». Учитывая, что ни один препарат с подобным механизмом действия никогда не был успешным, это неудивительно. Однако в анализах, проведенных после прекращения испытаний (т. Е. «Апостериорный» анализ), производитель внезапно заявил, что препарат действительно эффективен, и намеревался добиться одобрения регулирующих органов. (Апостериорный анализ может быть важен для выработки гипотез, но он является статистическим эквивалентом стрельбы в стену с последующей окраской в ​​яблочко.) Короче говоря, производитель заявил, что после анализа бесполезности были предоставлены дополнительные данные, которые предоставили достаточные доказательства того, что эффективность заслуживать продвижение вперед с поиском одобрения. Примечательно, что Biogen не запускала еще одно испытание, чтобы фактически подтвердить свою гипотезу после испытания. Он подан на одобрение FDA.

Следует отметить, что препарат не лишен вреда. Это может вызвать отек мозга, называемый аномалии изображения, связанные с амилоидом (ARIA), обычное для этой категории лекарств, которое может вызывать такие симптомы, как головная боль.

Адуканумаб был рассмотрен в ноябре 2020 года на заседании консультативного комитета FDA. Информационные документы здесь если вы хотите их просмотреть. Среди этих документов одобрения сотрудников FDA подтверждая утверждение производителя об эффективности препарата. Отчет также содержал комментарии от других сотрудников FDA, критикующих заявления об эффективности и зависимость производителя от апостериорных анализов, которые (справедливо) были описаны как предвзятые. В конечном итоге панельное голосование на доказательствах были сильно отрицательный. Хотя FDA не обязано следовать рекомендациям консультативного комитета, эти рекомендации обычно важны.

8 июня 2021 г. FDA предоставило ускоренное одобрение адуканумаба, теперь под брендом Aduhelm, при этом от Biogen требуется проведение подтверждающих клинических испытаний в течение следующих девяти лет. Невероятно, но это даже не ограничивало одобрение пациентов, подобных тем, которые участвовали в клиническом испытании, у которых было легкое заболевание и подтверждены амилоидные бляшки. Вместо, он не накладывает ограничений на его использование. Нет никаких доказательств того, что адуканумаб эффективен у пациентов с запущенной болезнью Альцгеймера, но теперь этот препарат можно использовать у этих пациентов.

В то же время Biogen может немедленно начать продавать этот продукт, в то время как врачи, пациенты и их семьи будут гадать, действительно ли это лекарство вообще работает. Примечательно, что в одобрении FDA указано, что основание для одобрения не является клинически значимой конечной точкой – в конечном итоге оно было одобрено. на основе суррогатной матери :

«Одобрение основано на суррогатной или промежуточной клинической конечной точке (в данном случае уменьшение амилоидных бляшек в головном мозге)». Кроме того, «фармацевтические компании обязаны проводить исследования после утверждения, чтобы подтвердить ожидаемую клиническую пользу. Эти исследования известны как подтверждающие испытания фазы 4. Если подтверждающее испытание не подтвердит ожидаемую клиническую пользу препарата, FDA разработало нормативные процедуры, которые могут привести к удалению препарата с рынка ».

Таким образом, в течение следующих нескольких лет этот препарат, как ожидается, будет использоваться миллионами пациентов с болезнью Альцгеймера, что принесет доход в десятки миллиардов долларов (по данным STAT. может быть самым прибыльным лекарственным препаратом в истории), без каких-либо явных доказательств того, что препарат действительно приносит что-то полезное.

Пародия на издевательство над мнимым одобрением

Одобрение FDA на лекарства – это мировой золотой стандарт, который устанавливает, что лекарство является эффективным и имеет приемлемый профиль безопасности. Что касается адуканумаба, FDA одобрило препарат, не прошедший клинические испытания фазы 3, а его собственный консультативный комитет не рекомендовал его одобрение. И основанием для одобрения была суррогатная конечная точка, которая, как было показано, не коррелирует с каким-либо клинически значимым результатом для пациентов. С этим одобрением он возможно сделал серьезный ущерб собственной репутации как регулятор.

Болезнь Альцгеймера – разрушительное заболевание, и немедленно возникнет потребность в лекарстве, дающем хотя бы проблеск надежды. Но стоит ли надежда такой цены в 56 000 долларов на пациента в год? Стоит ли риск опухоли мозга 56 000 долларов в год, если лекарство не приносит пользы? Препарат, существенно влияющий на течение болезни Альцгеймера. по праву должно быть многомиллиардное лекарство. Но Биоген не показал этого. Возможно, мы узнаем в 2030 году, завершит ли Biogen необходимое испытание и после того, как миллиарды долларов будут потрачены на лечение. Пациенты с болезнью Альцгеймера и их семьи заслуживают лучшего.

  • Скотт Гавура, бакалавр наук, магистр делового администрирования, RPh стремится улучшить способы использования лекарств и изучить профессию фармацевта через призму научно обоснованной медицины. Его профессиональный интерес заключается в повышении рентабельности использования лекарств на уровне населения. Скотт имеет степень бакалавра наук в области фармации и степень магистра делового администрирования Университета Торонто, а также прошел аккредитованную программу резидентуры в канадской больничной аптеке. Его профессиональный опыт включает работу в аптеке как в сообществе, так и в больницах. Он зарегистрированный фармацевт в Онтарио, Канада. Скотт не раскрывает информацию о конфликте интересов. Отказ от ответственности: все взгляды, выраженные Скоттом, являются исключительно его личными взглядами и не отражают мнения каких-либо нынешних или бывших работодателей или любых организаций, с которыми он может быть связан. Вся информация предоставляется только в целях обсуждения и не должна использоваться вместо консультации с лицензированным и аккредитованным профессионалом в области здравоохранения.

    Просмотреть все сообщения

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *